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hCG及其相關分子結構

更新時間:2020-05-02 08:59:19  推薦指數(shù):

  在hCG的產(chǎn)生、分泌、代謝等過程中,其分子會發(fā)生斷裂、離解等多種變化,從而在血、尿中以多種分子形式存在。hCG及其相關分子的測定在臨床上有廣泛應用,包括:用于早期妊娠的診斷;提示異常妊娠的出現(xiàn)(如先兆流產(chǎn)、唐氏綜合癥等);診斷和監(jiān)測妊娠滋養(yǎng)層疾病(葡萄胎、絨癌等);作為一種腫瘤標記物用以識別一些非妊娠性惡性瘤(如睪丸癌、胚胎細胞瘤),并監(jiān)測其治療和愈后情況。

  從測定hCG的免疫學方法問世就已經(jīng)注意到hCG的分子可能以多種形式存在。對hCG分子結構的研究已經(jīng)有30多年了,這些研究主要用于提高hCG對妊娠及其相關疾病或腫瘤的診斷與治療水平,這些疾病包括滋養(yǎng)層疾病與腫瘤、睪丸腫瘤和非性腺的、非胎盤的腫瘤等。1992年有人選用美國市場上10種不同廠家生產(chǎn)的hCG 放免測定試劑,測定了40份標本,結果顯示各標本用不同試劑測得的值均有差異,最大的相差58倍。近年采用的化學發(fā)光等諸方法測定hCG,也發(fā)現(xiàn)不同的試劑盒對同一標本的檢測可呈現(xiàn)不同的結果。原因:各標本中“hCG”的組成及其組成比例不同,各試劑對各種“hCG”的檢測特異性與敏感性不同。用各種免疫學方法檢測到的hCG實際上是一組分子結構有差異,但有相同抗原性的混合物(Mixture)。對hCG 分子結構的研究表明:以多種形式出現(xiàn)在生物體液中的hCG除了規(guī)則hCG (regular hCG)以外,還有下述多種變體(variants),包括:高糖基化hCG(hyperglycosylated hCG)、游離hCG β-亞基(free β-subunit)、游離hCG α-亞基(free α-subunit),以及各種不同的hCG碎片,如缺刻分子hCG (Nicked hCG)和缺刻的游離β- hCG (Nicked free β-subunit),高糖基化游離β-hCG (hyperglycosylated free β-subunit)以及在尿中檢到的游離β-hCG核心片段(β-core fragment)等,見表:

  一、規(guī)則分子的hCG

  規(guī)則分子的hCG由α、β兩個亞基組成,以非共價鍵結合的方式組成,它們有大約10%的氨基酸排列順序相同并且有近似的交叉結構。α亞基和β亞基分別有5-6個二硫化合物網(wǎng)橋。兩個亞基相互結合,但仍能顯示出其具有的獨立性。β亞基是145個氨基酸殘基組成的糖肽,其結構獨特,決定了hCG與其它糖蛋白激素不同的生物學特性。α糖肽的氨基酸殘基上有天冬酰胺酸鏈半糖基鏈相連,在β糖肽碳末端上有絲氨酸半糖基鏈相連,糖基總量占其分子量的35%,這些糖基使hCG成為一個特殊的糖蛋白,具有8個寡聚糖基側(cè)鏈致使hCG分子有很大的異質(zhì)性。規(guī)則分子的hCG具有生物學活性,即使用免疫學方法測出也用生物活性有關的每升國際單位(IU/L)表示,而下述的和hCG相關分子由于不存在生物活性多用重量(ng/ml)表示。規(guī)則分子的hCG具有以下生物學活性:

  1、孕早期類似于LH(代替LH)促黃體功能。使其合成雌、孕激素直至孕 12周左右胎盤開始合成雌、孕激素。

  2、促排卵。

  3、1/400的TSH活性。

  4、調(diào)節(jié)胎兒腎上腺產(chǎn)生硫酸脫氫表雄酮。

  5、調(diào)節(jié)胎盤類固醇激素的合成,胎盤合體滋養(yǎng)細胞有hCG特異調(diào)節(jié)的腺苷酸環(huán)化酶。

  6、促使睪丸間質(zhì)細胞分化、肥大、增加雄激素的分泌(對無精癥則無促生精作用)。

  7、非特異性的免疫抑制功能。

  8、抑制垂體分泌LH、FSH。

  在某種情況下,hCG的兩個亞基也會以游離或非結合形式存在。

  二、游離α-hCG

  α亞基呈游離狀態(tài)。α亞基的基因編碼區(qū)位于第6號染色體的長臂,表達產(chǎn)物含92個氨基酸殘基,分子量14.5Kda,由腺垂體和胎盤組織共同表達,與其他一些垂體激素LH、FSH、TSH的α亞基高度同源,氨基酸序列幾乎完全相同。hCG游離α亞基在血、尿中多以兩種形式存在:一是規(guī)則游離α亞基,是規(guī)則hCG的組成部分;二是大分子游離α亞基,這是一個高糖基化的α亞基,其連接的N聯(lián)糖基結構比規(guī)則α亞基更大、更為復雜。這種α亞基不能與β亞基組成規(guī)則hCG,可能是其復雜的糖基結構阻礙了與β亞基的結合。

  三、游離β-hCG

  β亞基呈游離狀態(tài)。hCG的β亞基的基因編碼區(qū)位于第19號染色體的長臂,其表達產(chǎn)物含145個氨基酸殘基。hCG的β亞基決定了hCG的特異性,它是決定整個hCG分子具有生物活性和免疫反應特異性的關鍵。盡管hCG的β亞基與LH的β亞基結構非常相似(在121個氨基酸分子中,有97個兩者是完全相同的),但是β- hCG的特異性表現(xiàn)在它有豐富的絲氨酸,延伸成為具有羧基化末端(C-terminal)的縮氨酸(24個氨基酸)。這些羧基化末端的交叉結構能被特異性的抗體識別,進行免疫反應,而這種結構在LH分子中就很少,甚至一點也沒有。末端抗體用于檢測hCG就顯示出其獨特的重要性。

  四、缺刻hCG等

  其它能夠用于識別的hCG的結構不多(低于20%),而且缺少生物學活性。殘缺hCG,有α、β兩個鏈,但是鏈中的氨基酸殘基缺少。如在β亞基的47和48號氨基酸的位置上,有一個斷開部,氨基酸缺損。最常見的斷開部位為β鏈的47/48,有時也在43/44或44/45斷裂。由于hCG特異的抗原決定簇位于β鏈羧基末端的最后30個氨基酸,所以缺刻hCG仍有hCG的免疫反應活性,用免疫方法難以分辨出。

  五、缺刻游離βhCG

  hCG游離β亞基在促性腺激素β亞基缺刻酶的作用下,也有規(guī)則與缺刻之分。規(guī)則游離β亞基與組成規(guī)則hCG的β亞基相同;缺刻游離β亞基在β47-48位 (少數(shù)在 43-44、44-45位)發(fā)生斷裂。對缺刻游離β亞基還有另一種范圍更廣的定義,即包括全部或部分羧基末端(CTP)丟失的β亞基及β核心片段。其中全部CTP丟失指β93-145片段的缺失,而部分CTP丟失一般指β123-145片段的缺失。

  六、游離β-hCG核心片段

  β核心片段是β亞基的核心結構。它由兩個肽段組成,分別是β6-40和β55-92,兩者通過二硫鍵連接形成。β核心片段在糖基結構上與β亞基存在不同,這個片段在Asn13和Asn30上同樣連接有兩個雙向結構的N聯(lián)寡糖,但是其添加的唾液酸缺乏,半乳糖的數(shù)量也減少(研究顯示:在β核心片段約為2.3Gal/分子,而在規(guī)則β亞基是7-8 Gal/分子);連接半乳糖的糖苷鍵與規(guī)則β亞基也可能不同,β核心片段可能是β1,3或α1,3糖苷鍵,而規(guī)則β亞基是β1,4糖苷鍵。

  hCG -β亞基的主要代謝產(chǎn)物是β核心碎片,這種碎片僅在尿中可以檢測到,被學者冠以多種命名,其中包括尿刺激生殖腺縮氨酸(urinary gonadotropin peptide, UGP)。β核心碎片的測定可以為卵巢癌、膀胱癌和頸部癌癥的跟蹤治療提供信息幫助。

  七、高糖基化hCG

  高糖基化hCG與規(guī)則hCG的蛋白質(zhì)骨架結構基本相同,只是高糖基化hCG在表達分泌過程中,亞基上修飾的糖基比例顯著增多,且修飾的糖基分子質(zhì)量更大,結構更為復雜。

  規(guī)則hCGα亞基在天冬酰氨Asn52和Asn78上連接單向和雙向結構的兩個N-聯(lián)寡糖;β亞基在Asn13,Asn30上也連接兩個N-聯(lián)寡糖,兩個N-聯(lián)寡糖可能都是雙向結構;β亞基上還有4個O-聯(lián)寡糖單位(多為3糖)連接在特有的富含脯氨酸和絲氨酸的羧基末端(CTP)區(qū)域(β122~145)。高糖基化hCG的寡糖側(cè)鏈其結構和糖基種類與規(guī)則hCG均不同,突出的是β亞基末端連接的O-聯(lián)寡糖結構。規(guī)則hCG的O-聯(lián)寡糖結構只含少量6糖(<20%),而高糖基化hCG的O-聯(lián)寡糖結構主要是6糖(48%~100%)。此外,高糖基化hCG連接的N-聯(lián)寡糖與規(guī)則hCG也有不同,N-聯(lián)寡糖在原有的糖基基礎上,還添加大分子質(zhì)量的巖藻糖;而且規(guī)則hCGα、β亞基的N-聯(lián)寡糖含6.8%和14%左右的三維結構,高糖基化hCGα、β亞基的N-聯(lián)寡糖含9.8%和51%左右的三維結構。近來又發(fā)現(xiàn)高糖基化hCG連接的寡糖末端的唾液酸含量相對規(guī)則hCG常明顯減低。

HCG檢測試劑盒
HCG檢測試劑盒

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